Pseudomonas aeruginosa quorum wyczuwa jako potencjalny cel przeciwdrobnoustrojowy

Pseudomonas aeruginosa ma dwa kompletne systemy wyczuwania kworum. Wykazano, że oba te systemy są ważne dla zjadliwości Pseudomonas w wielu modelach infekcji. Tak więc, systemy te zapewniają unikalne cele dla nowych leków przeciwdrobnoustrojowych. Wykrywanie kworum w Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa jest organizmem Gram-ujemnym, który powszechnie występuje w glebie i wodzie. Chociaż P. aeruginosa może przetrwać w wielu trudnych warunkach, jest to oportunistyczny patogen i jest w stanie zarazić gospodarzy wadliwą funkcją układu immunologicznego, taką jak ta obserwowana u osób z mukowiscydozą, oparzeniami i HIV (1). Aby ułatwić ustalenie infekcji, P. aeruginosa wytwarza imponujący zestaw czynników zjadliwości związanych z komórkami i pozakomórkowymi. Wykazano, że kilka z tych czynników wirulencji jest regulowanych za pomocą kworum sensing (QS). QS jest mechanizmem, w którym pojedyncza bakteria wytwarza małe, ulegające rozproszeniu cząsteczki, które mogą być wykrywane przez otaczające organizmy. U P. aeruginosa i większości bakterii Gram-ujemnych tymi cząsteczkami sygnałowymi są laktony acylo-homoserynowe (AHL). Dopiero gdy stężenie AHL w środowisku wzrasta, potencjalnie z powodu rosnącej liczby bakterii, są wewnątrzkomórkowe poziomy AHL wystarczające do maksymalnego zaindukowania aktywacji regulatorów transkrypcji. Ten mechanizm komunikacji umożliwia bakteriom działanie jako wspólnota w skoordynowanej regulacji ekspresji genów. Uważa się, że ta regulowana ekspresja genów wirulencji daje bakterii selektywną przewagę nad obroną gospodarza, a zatem jest ważna dla patogenezy organizmu. Istnieją dwa systemy QS w P. aeruginosa, które zostały szeroko przebadane. System Las składa się z regulatora transkrypcji LasR i białka syntazy LasI. LasI jest niezbędny do produkcji cząsteczki sygnałowej AHL, N- (3-oksododekanoilo) -L-homoseryny laktonu (3O-C12-HSL) (2, 3). LasR wymaga 3O-C12-HSL, aby stać się aktywnym czynnikiem transkrypcyjnym. Niedawno wykazano, że w obecności 3O-C12-HSL LasR tworzy multimery i że tylko multimeryczna forma tego białka jest zdolna do wiązania DNA i regulacji transkrypcji wielu genów (Figura 1a) (4). Drugi system QS w P. aeruginosa składa się z białek RhlI i RhlR. Syntaza RhlI produkuje N-butyrylo-L-homoserynowy lakton AHL (C4-HSL), a Rh1R jest regulatorem transkrypcji (5, 6). Dopiero gdy RhlR jest skompleksowany z C4-HSL, reguluje ekspresję kilku genów. Wykazano, że zarówno 3O-C12-HSL, jak i C4-HSL swobodnie dyfundują z komórek bakteryjnych; jednak dyfuzja 3O-C12-HSL jest znacznie wolniejsza niż w przypadku C4-HSL. Usunięcie 3O-C12-HSL z bakterii jest najskuteczniejsze dzięki systemowi wypływu MexAB-OprM (7). Ostatnio zidentyfikowano trzeci homolog LuxR, nazwany QscR, który, jak wykazano, reguluje transkrypcję zarówno lIl, jak i rhlI (8). Chociaż QscR wykazuje znaczną homologię do LasR i RhlR, obecnie nie wiadomo, czy AHL lub podobna cząsteczka jest potrzebna do stymulacji funkcji QscR. Dane wskazują, że qscR jest ważne w regulowaniu produkcji kilku czynników wirulencji, ale że ta regulacja może zachodzić poprzez kontrolę ekspresji zarówno systemów lasów, jak i rhl. Figura Potencjalne docelowe wartości QS dla hamowania zjadliwości P. aeruginosa. Dla uproszczenia pokazano tylko system Las QS; jednak podobne mechanizmy mogłyby również zostać wykorzystane do zahamowania systemu rhl. (a) Syntaza LasI aeruginosa wykorzystuje S-adenozylo-metioninę (SAM) i acylo-ACP do utworzenia 3O-C12-HSL. Wraz ze wzrostem gęstości bakterii, a więc izotopu 3O-C12-HSL, cząsteczka 3O-C12-HSL wiąże się z regulatorem LasR, powodując dimeryzację, wiązanie DNA i transkrypcję wielu genów.
[hasła pokrewne: narośl na skórze, nerwica serca objawy, dermatolog gorzow ]