Przeszczepy alloprzeszczepów szpiku kostnego z anergicznymi histonomicznymi ad 9

Obecnie, pacjent 12 ma bezwzględną liczbę limfocytów T CD4 + wynoszącą 140 na mikrolitr cztery miesiące po transplantacji. Wyznaczone komórki T dawcy od Pacjentów 3 i 7 oceniano pod względem reaktywności wobec alloantygenów biorcy. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej zebrane od Pacjenta 3 w dniu 379, 90 dni po odstawieniu cyklosporyny, hodowano albo za pomocą napromieniowanych komórek stymulujących z trzech niepowiązanych osób, albo z napromienionymi kriokonserwowanymi biorcami komórek krwi obwodowej. Odpowiedź proliferacyjna na komórki od niespokrewnionych osób była 5 do 11 razy większa w dniu 5 kokultury w odpowiedzi na komórki biorcy. W identycznym eksperymencie z jednojądrzastymi komórkami krwi obwodowej pobranymi od Pacjenta 7 w 173 dniu, 85 dni po odstawieniu cyklosporyny, odpowiedź proliferacyjna na komórki od niespokrewnionych osób była 6 do 12 razy większa niż odpowiedź na komórki biorcy. . W równoczesnych eksperymentach częstości prekursorów pomocniczych limfocytów T reagujących na kriokonserwowane komórki wynosiły 0,00001 u Pacjenta 3 i 0,0000008 u Pacjenta 7, w porównaniu z częstotliwościami prekursorów odpowiadających na komórki od niepowiązanych osób odpowiednio 0,0003 i 0,00003.
Grypa A nabyta we Wspólnocie w Patencie 3 dawała możliwość zmierzenia odpowiedzi in vivo na infekcję, która nie wpłynęła na biorcę ani dawcę przed przeszczepieniem. Bezpośrednio przed zaszczepieniem zarówno biorcy, jak i dawcą przeciw grypie A w dniu 355, wszczepione komórki biorcy zareagowały na wirus grypy A in vitro, prawdopodobnie z powodu naturalnie nabytej infekcji w dwa miesiące po przeszczepie, podczas gdy komórki od niezakażonego dawcy nie pokazał odpowiedzi. Po szczepieniu zarówno biorca, jak i dawcy mieli mierzalne odpowiedzi in vitro.
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że blokowanie ex vivo kostymulacji za pośrednictwem B7 indukuje anergię w limfocytach T rezydujących w szpiku kostnym haploidentycznego dawcy, które są zwykle reaktywne wobec alloantygenów biorcy. Ponadto ten leczony szpik po transplantacji wspomaga hematologiczną rekonstytucję biorcy i zastępuje wszystkie komórki hematopoetyczne komórek biorcy. Z konwencjonalną profilaktyką przeciw GVHD, spodziewalibyśmy się zobaczyć ciężką GVHD u 60 do 90 procent biorców haploidentycznego szpiku kostnego, 43,44, ale tylko jeden przypadek ostrej GVHD z oceną IBMTR C i żadne przypadki z oceną D nie były zaobserwowane, a zgonów nie można było przypisać GVHD. Profilaktykę przeciw GVHD można było bez przeszkód przerwać, a przewlekła GVHD rozwinęła się tylko u jednego pacjenta. Pomimo przewidywanej wysokiej śmiertelności w tej populacji 5 z 12 pacjentów żyje i nie choruje.
Wydaje się, że szpik dawcy leczony ex vivo w celu wywołania anergii może odtworzyć hematopoezę z pełnym chimeryzmem limfoidalnym i mieloidalnym dawcą (Tabela 5). Badanie to nie miało wystarczającej mocy do statystycznej pewności, ale raczej miało na celu zbadanie, czy oczekiwana wysoka częstość występowania GVHD zostanie zmniejszona po leczeniu ex vivo. Szczególnie uderzające było wystąpienie tylko dwóch przypadków ostrej GVHD z oceną B i jeden przypadek z oceną C, ponieważ wszyscy pacjenci mieli wiele czynników ryzyka dla GVHD, z których najbardziej oczywistą była histoinfekcja dawcy-biorcy.43, 45-47 Ponadto, wszyscy pacjenci otrzymywali dawczy szpik kostny zawierający ponad 10 milionów limfocytów T CD3 + na kilogram masy ciała biorcy, przekraczając o jeden do dwóch rzędów wielkości sugerowaną dawkę progową dla zminimalizowania GVHD.48,49 Jako grupa, 12 leczonych pacjentów miało dodatkowe czynniki ryzyka dla GVHD, w tym niedopasowanie dawcy i biorcy w odniesieniu do płci, dawców, którzy byli w ciąży, niecałkowite leczenie metotreksatem lub cyklosporyną, nawracające lub uporczywe choroby, napromienianie oparte na napromieniowaniu (szczególnie przy> 1200 cGy ), seropozytywność cytomegalowirusa i starszy wiek dawców.43,46,50-55 Co więcej, początek GVHD jest często wczesny w przypadkach transplantacji haploidentycznego szpiku dawcy standardowa immunoprofilaktyka.56,57 Wszystkie te elementy potwierdzają, że indukcja ex vivo anergii w komórkach T szpiku dawcy może zapobiec lub zminimalizować GVHD.
Alternatywne podejście do problemów niewydolności przeszczepu i ciężkiej GVHD po przeszczepie szpiku kostnego wymaga intensywnego mieloablacji z wieloma środkami, w połączeniu z leczeniem biorcy globuliną antytynocytową przed przeszczepieniem, wyczerpującym wyczerpaniem limfocytów T ze szpiku dawcy i znacznie zwiększonymi dawkami komórki macierzyste dawcy
[przypisy: dekstran, bimatoprost, anakinra ]
[patrz też: olx wołomin, numer statystyczny choroby, objaw lasegue ]