ortopeda tychy nałkowskiej

Ten bezpośredni efekt osłabionej stabilności jądrowej jest również zgodny z upośledzoną żywotnością komórek po cyklicznym odkształceniu obserwowanym w naszych doświadczeniach. Oprócz bezpośredniego efektu pęknięcia jądra, zmieniona mechanika jądrowa może wpływać na komórki poprzez upośledzoną mechanotransdukcję jądrową. Ostatnie badania donoszą o pośrednich zmianach chromatyny pośredniczonych przez filament w odpowiedzi na odkształcenie mechaniczne i przypuszcza się, że wywołane przez rozciąganie zmiany w chromatynie mogą prowadzić do aktywacji genów związanych z hipertrofią (30). Mechaniczne połączenia między integrynami, włóknami cytoszkieletowymi i jądrem komórkowym zostały również wykazane przez mikromanipulację mikrokuleczkami i mikropipetami w komórkach śródbłonka (31). Nasze eksperymenty z użyciem szczepów jądrowych wykazują, że zastosowanie zewnętrznego szczepu powoduje zwiększone napięcie jądrowe, co wskazuje na mechaniczne sprzężenie między pozakomórkową matrycą a jądrem, w którym pośredniczą ogniskowe miejsca adhezji i cytoszkielet. Mutacje w białkach otoczki jądrowej, takich jak lamin lub emerin, mogą przerwać niektóre z tych połączeń i zaburzyć szlaki metabolotransdukcji jądrowej. Ponadto, osłabiona mechanika jądrowa i cytoszkieletowa zaobserwowana w Lmna. /. komórki prowadzą do znacznego wzrostu napięcia jądrowego, co może dalej prowadzić do zmian w mechanicznej tkance jądrowej. Obserwacja zmniejszonej sztywności cytoszkieletowej w Lmna. /. komórki stawia dodatkowe pytania. Zmiany w sztywności cytoszkieletu mogą pojawić się jako mechanizm kompensacyjny w celu ochrony bardziej wrażliwego jądra, ale mogą również odgrywać kluczową rolę w patofizjologii choroby. Zmieniona mechanika cytoszkieletu nie tylko wpływa na przekazywaną siłę do jądra przy stosowanym obciążeniu, ale może również odgrywać ważną rolę w kształcie komórki, migracji i innych krytycznych funkcjach z bezpośrednimi konsekwencjami dla dotkniętej tkanki. Jednak zwiększona kruchość jądra może tylko częściowo wyjaśnić fenotypy obserwowane w kilku laminopatiach. Mimo, że mechanika jądrowa jest wyraźnie osłabiona w ogromnej większości Lmna. /. komórki, tylko bardzo mała frakcja komórek (około 3. 5%) wykazywała pęknięcie jądrowe pod wpływem odkształceń w naszych doświadczeniach i tylko niewielka liczba pękniętych jąder znajduje się w dotkniętej tkance mięśniowej u pacjentów cierpiących na dystrofię Emery-Dreifussa (29 ). Ponadto, fibroblasty otrzymane od pacjentów z lipodystrofią z mutacją L48 R482Q / W wykazują również wadliwą mechanika jądrową, mimo że pacjenci ci nie mają fenotypu mięśniowego (19). Dlatego większość komórek wydaje się być funkcjonalna pomimo zniekształconego kształtu jądra i zmienionej mechaniki jądrowej, a dodatkowe zdarzenia mogą być konieczne do wywołania awarii jądrowej. Dlatego wadliwa mechanika jądrowa może odgrywać ważniejszą rolę w tkance mięśniowej, która jest poddawana dużemu obciążeniu mechanicznemu i stresowi w porównaniu z (na przykład) tkanką tłuszczową, ze skumulowanym uszkodzeniem komórkowym przez zarówno bezpośrednie pęknięcie jądrowe, jak i osłabioną sygnalizację mechanotransdukcji, prowadząc ostatecznie do dystrofia mięśniowa obserwowana w kilku laminopatiach. Oprócz ich roli jako białek otoczki jądrowej, laminy tworzą stabilne struktury w obrębie nukleoplazmy, co pokazuje odzyskiwanie fluorescencji po fotowybielaniu (FRAP) (32). Upośledzona odpowiedź ekspresji iex-1 i egr-1 na stymulację mechaniczną i cytokiną, jak również osłabiona odpowiedź regulowanej aktywności lucyferazy NF-kBj w Lmna A / b. fibroblasty pomimo zwiększonego wiązania czynnika transkrypcyjnego wskazują na ważną rolę laminatu A / C w aktywacji transkrypcji. Interakcje między laminowanymi i jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi zostały wcześniej wykazane in vivo i in vitro (33, 34), a splajnami laku A / C można pośredniczyć w przestrzennej organizacji przedziałów czynnika splicingowego i transkrypcji polimerazy II RNA (35)
[hasła pokrewne: objaw lasegue, niewydolność nerek objawy, narośl na skórze ]