HIV i CXCR4 w pocałunku śmierci autofagicznej

AIDS charakteryzuje się zmniejszeniem limfocytów T CD4 +, ale mechanizmy leżące u podstaw tego głównego aspektu patogenezy HIV są nadal słabo poznane. W tym numerze JCI, Espert i in. zidentyfikować mechanizm, za pomocą którego glikoproteina otoczki HIV może indukować śmierć w niezakażonych komórkach T CD4 + (patrz odnośny artykuł zaczynający się na stronie 2161). Glikoproteina otoczki HIV wchodzi w interakcję z receptorem 4 chemokiny CXC, aby aktywować lizosomalną ścieżkę degradacji autofagii, która jest niezbędna zarówno do apoptotycznej, jak i nieapoptotycznej śmierci komórki. Od początku epidemii AIDS w latach 80. XX wieku, jeszcze przed zidentyfikowaniem wirusa HIV, lekarze i naukowcy uznali, że główną cechą AIDS jest zmniejszenie liczby limfocytów T CD4 +. Jednak prawie ćwierć wieku później nasze zrozumienie, w jaki sposób komórki T CD4 + są zubożone u pacjentów zakażonych wirusem HIV, pozostaje niepełne. Komórki T CD4 + są zabijane przez bezpośrednie zakażenie HIV, ale znaczna liczba niezakażonych komórek T CD4 + również umiera u pacjentów zakażonych HIV. Uważa się, że śmierć tych komórek wynika z indukowanej przez Fas aktywacji indukowanej przez komórkę śmierci i / lub stymulacji apoptozy w niezainfekowanych komórkach osobników przez uwalniane lub eksprymowane na powierzchni komórkowej produkty genowe HIV, w tym białka pomocnicze (np. Tat, Vpr, Vpu i Nef) i białka otoczki (przegląd w pozycjach 1-3). W tym numerze JCI, Espert i in. opisać postęp w zrozumieniu, w jaki sposób glikoproteina otoczki HIV może zabić niezakażone limfocyty T CD4 + (4). Przez współhodowanie komórek efektorowych, które eksprymują glikoproteinę otoczki HIV z komórkami docelowymi, które eksprymują receptor 4 chemokiny CD4 i CXC (CXCR4), wykazują one, że sprzężenie CXCR4 przez glikoproteinę otoczki HIV aktywuje lizosomalny szlak degradacji znany jako autofagia. Opierając się na badaniach farmakologicznych i genetycznych inhibitorów autofagii, ta aktywacja autofagii wydaje się konieczna zarówno w przypadku zależnej od kaspazy śmierci apoptotycznej komórek widzialnych, jak i niezależnej od kaspaz, śmierci nieapoptotycznej, która jest prawdopodobnie bezpośrednio spowodowana autofagią (Figura 1). Figura Model przedstawiający zdarzenia następujące po wiązaniu naturalnych i wirusowych ligandów z receptorem chemokiny CXCR4. (A) Wiązanie naturalnego liganda SDF-1 z CXCR4 indukuje naprowadzanie limfocytów i funkcje w rozwoju limfocytów (przegląd w pozycji 17). (B) Wiązanie glikoproteiny otoczki HIV (Env) z CXCR4 aktywuje autofagię komórkową, która następnie prowadzi do śmierci komórek zarówno apoptotycznej, jak i autofagicznej. Aktywacja autofagii i obie formy śmierci komórki są blokowane przez (a) małocząsteczkowy inhibitor wejścia HIV przez receptor CXCR4, AMD3100; (b) farmakologiczny inhibitor autofagii, 3-MA; i (c) siRNA skierowane przeciwko 2 genom autofagii, beclin i atg7 (patrz ref
[patrz też: olx wolbrom, młody jęczmień zielony, olx wołomin ]