Wykazano, że zakłócenie normalnej organizacji blaszek jądrowych przez ekspresję dominującego negatywnego mutanta laminowego hamuje zależną od RNA-a-2fazę transkrypcję w komórkach ssaczych i aktywnych jądrowych jądrach Xenopus laevis (36). Zmniejszona aktywacja transkrypcji obserwowana w naszych doświadczeniach wskazuje na nieznaną jeszcze rolę laminatu A / C w zestawie wzmacniaczy lub jako białko rusztowania dla czynników transkrypcyjnych i koaktywatorów. NF-kB jest mechanicznym czynnikiem reaktywnym stresu, który może działać jako sygnał antyapoptotyczny. Upośledzona aktywacja transkrypcji może zatem prowadzić do zwiększonej apoptozy w mechanicznie naprężonej tkance. Co więcej, bezpośrednie dowody na rolę lamin w apoptozie zostały wcześniej zademonstrowane w hodowanych komórkach, które wyrażały nierozerwalną zmutowaną formę laminatu (37). W tych komórkach chromatyna nie uległa kondensacji i cięcie DNA było opóźnione mimo aktywacji kaspaz. Kumar i in. wykazano w doświadczeniach ex vivo, że mechaniczne naprężenie aktywowało NF-kB w mięśniach szkieletowych i że ta odpowiedź jest zmieniona u myszy mdx, modelu dystrofii mięśniowej Duchenne a, podkreślając znaczenie sygnalizacji NF-kB w tkance mięśniowej, która jest najbardziej dotknięta często w laminopatiach (38). Co ciekawe, kilka komórek, takich jak limfoblasty, podstawowe komórki skóry i wczesne komórki zarodkowe, nie wyrażają laminatu A / C. Spekulujemy, że mechanika jądrowa i mechanotransdukcja w tych komórkach będą normalne, ponieważ wiadomo, że komórki te są w stanie normalnie funkcjonować. W komórkach tych rola laminatu A / C może zostać przejęta przez inne białko lub kompleks białek. Jednak ważne jest, aby pamiętać, że nasze eksperymenty wykorzystywały tylko fibroblasty, a przyszłe badania komórek z różnych tkanek są niezbędne. Podczas gdy wszystkie eksperymenty przeprowadzono w fibroblastach, w których całkowity brak jest laminatu A i laminatu C, większość chorób ludzkich powstaje w wyniku mutacji heterozygotycznych w laminatach. W takich sytuacjach zmutowana folia często wydaje się być tak stabilna jak laminat WT i jest wyrażana na podobnych poziomach (39). W wielu przypadkach, zwłaszcza w fenotypach z udziałem mięśni poprzecznie prążkowanych, mutacja może prowadzić do strukturalnie upośledzonej postaci laminatu A / C, która mogłaby działać jako dominujący negatyw i prowadzić do komórkowych niedoborów mechanicznych obserwowanych w laminowanych komórkach A / C. Inne mutacje, takie jak te powodujące lipodystrofię, mogą wpływać na wiązanie się laminatu z innymi białkami lub chromatyną z mniejszym wpływem na strukturalną rolę samego laminatu, co skutkuje częściowo funkcjonalnym białkiem, które może wpływać tylko na określone ścieżki sygnałowe. Ponadto, kombinacje mechanicznych i transkrypcyjnych defektów regulacji mogą powodować złożone fenotypy wpływające na kilka typów tkanek w chorobach takich jak progeria. Dostarczając niezależne testy do pomiaru funkcji strukturalnych i regulujących funkcje genu laminatu A / C, nasze eksperymenty mogą pomóc w rozróżnieniu wpływu poszczególnych mutacji na funkcję laminatu. Efekty specyficzne dla tkanki obserwowane w kilku laminopatiach mogą zatem wynikać z dwóch mechanizmów: upośledzona stabilność jądra powoduje, że mechanicznie naprężona tkanka jest bardziej podatna na uszkodzenie komórek, a nieprawidłowa aktywacja transkrypcji upośledza ścieżki adaptacyjne i ochronne. Indywidualne mutacje w genie laminatu A / C mogą potencjalnie selektywnie ingerować w którąkolwiek z tych funkcji, wyjaśniając różnorodność obserwowanych fenotypów. Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 349. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: insulinę, transferynę i selen (ITS); nanonewton (nN); hektopaskal (hPa).
[podobne: nefropatia cukrzycowa, dermatolog gorzow, nerwica serca objawy ]
Comments are closed.
Kolejna sprawa to otyłość na osiedlach
[..] Cytowany fragment: terapia cranio sacralna kurs[…]
trzeba brać tego odpowiednio dużo i stosować zbilansowaną dietę
Article marked with the noticed of: ortodoncja Kraków[…]
u mnie pojawił się ból biodra