Ustalenia te są uzupełnione innym ostatnim raportem (4), który wykazał zwiększoną ekspresję aktywnej MMP-9 przez mózgowe komórki śródbłonka w odpowiedzi na ekspozycję tPA in vitro i in vivo. Wzrost ten był również zależny od LRP. Podsumowując, te trzy badania sugerują ważną rolę LRP w mózgu, a dokładniej w BBB, gdzie LRP kontroluje aktywność naczyniową, przepuszczalność i tworzenie zmian po niedokrwieniu w odpowiedzi na aktywną proteinazę (tPA). Ma to oczywiście duże znaczenie kliniczne, ponieważ krwotoki śródmózgowe wywołane lub zaostrzone przez tPA są poważnym potencjalnym powikłaniem jego terapeutycznego zastosowania jako środka trombolitycznego. W dalszej części krótko opiszę nasze obecne rozumienie odpowiednich szlaków sygnałowych, w których uczestniczą członkowie rodziny receptorów LDL, i będę komentować potencjalne mechanizmy, za pomocą których tPA może działać poprzez LRP na układ naczyniowy mózgu. Mechanizmy sygnalizacji przez rodzinę receptorów LDL Ostateczne biochemiczne i genetyczne dowody na bezpośrednią rolę rodziny genów receptora LDL w sygnałach międzykomórkowych pochodzą z analizy myszy z nokautem, które nie miały receptora apoE-2 (Apoer2, znany również jako Lrp8) i receptor VLDL (Vldlr). Oba receptory są strukturalnie prawie identyczne z receptorem LDL, jednak części, które odgrywają w transporcie lipoprotein, o ile wiemy, są małe w porównaniu z ich rolą sygnalizacyjną. Funkcjonują razem w sposób częściowo zbędny, regulując migrację neuronów i pozycjonowanie podczas rozwoju embrionalnego mózgu (5). Ligacja Apoer2 i / lub Vldlr przez ich ligand Reelin aktywuje niereceptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny Src (6) i inicjuje kolejne kaskady kinaz w komórce, które regulują stabilność mikrotubuli, dystrybucję jądrową i prawdopodobnie transport pęcherzykowy (7). Z drugiej strony, LRP jako wątrobowy receptor resztkowy chylomikronu aktywnie uczestniczy w transporcie cholesterolu i lipidów w połączeniu z receptorem LDL. Jednak LRP jest znacznie większy (około 600 kDa) i strukturalnie bardziej złożony, co umożliwia mu obsługę wielu niespokrewnionych funkcji (8). Jest on również znany jako receptor .2-makroglobuliny do swojej roli w usuwaniu wielu pozakomórkowych proteaz i kompleksów proteinaz, w tym aktywatorów plazminogenu i ich inhibitora inhibitora plazminogenu-1, lub jako CD91 za jego rolę w usuwaniu komórek apoptotycznych i gruzy. Chociaż wgląd w role Apoer2 i Vldlr ustanowił mocną podstawę dla kluczowych funkcji członków rodziny receptorów LDL w układzie nerwowym, dane montażowe wskazują również na funkcje regulacyjne w ścianie naczynia (i innych tkankach), które na pierwszy rzut oka są widoczne. niezwiązane z transportem cholesterolu
[więcej w: nefropatia cukrzycowa, niewydolność żylna, mięsak kości ]
