Udany alogeniczny przeszczep szpiku kostnego opiera się na globalnej immunosupresji lub eliminacji limfocytów T. Przeciwnie, indukcja anergii może dezaktywować określone zestawy alloreaktywnych komórek T w szpiku dawcy. Wcześniejsze prace wykazały, że anergię można indukować poprzez blokowanie oddziaływania cząsteczki B7 na powierzchni komórek prezentujących antygen z cząsteczką CD28 na powierzchni komórek T, co zapobiega kluczowym zdarzeniom sygnalizacyjnym niezbędnym do aktywacji komórek T. Aby zbadać wykonalność tego podejścia w odniesieniu do transplantacji szpiku kostnego zgodnego z histologią, podjęliśmy próbę kliniczną ex vivo indukcji anergii w limfocytach T obecnych w szpiku dawcy do biorców alloantygenów. Metody
Oceniono wyniki 12 biorców przeszczepów. Limfocyty krwi obwodowej biorców zostały zebrane przed mieloablacją i służyły jako komórki prezentujące alloantygen. W celu wywołania anergii swoistej dla alloantygenu, szpik kostny od dawcy niesparowanego z biorcą dla jednego haplotypu HLA hodowano wspólnie z napromienionymi komórkami od biorcy przez 36 godzin w obecności CTLA-4-Ig, środka, który hamuje B7: CD28-mediowany kostymulacja. Po konwencjonalnym mieloablacji i immunoprofilaktyce, potraktowane komórki dawcy poddano transfuzji do biorcy.
Wyniki
Po indukcji anergii częstotliwość komórek T zdolnych do rozpoznawania alloantygenów biorcy w szpiku dawcy była znacznie zmniejszona (P <0,001), podczas gdy reakcja na alloantygeny od osób niezwiązanych z biorcą lub dawcą nie uległa zmianie (P = 0,51). ). U 11 pacjentów, których można było ocenić, zaszczepiono haploidentyczne komórki szpiku kostnego. Spośród tych 11 pacjentów, 3 miało ostrą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) zamkniętą w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Żadne zgony nie zostały przypisane GVHD. Pięciu z 12 pacjentów było żyjących i w remisji 4,5 do 29 miesięcy po transplantacji.
Wnioski
Szpik kostny dawcy traktowany ex vivo w celu wywołania anergii na alloantygeny od biorcy może odtworzyć hematopoezę in vivo przy stosunkowo niskim ryzyku GVHD.
Wprowadzenie
Skuteczna transplantacja narządów wymaga użycia czynników zdolnych do tłumienia odpowiedzi immunologicznej przeciwko alloantygenom.1-3 Stosowanie tych niespecyficznych leków immunosupresyjnych może jednak prowadzić do rozwoju zakażenia oportunistycznego lub wtórnego raka.4-13 Z tego powodu sposób swoistego tłumienia alloreaktywnych komórek T bez hamowania całego repertuaru komórek T jest ważnym celem immunologii transplantacyjnej. Jedno podejście zależy od tego, że aktywacja immunologiczna komórek T wymaga dwóch sygnałów z komórek prezentujących antygen. 14-16 Jeden z tych sygnałów jest dostarczany do receptora komórek T przez immunogenny peptyd wyświetlany w kontekście głównego kompleksu zgodności tkankowej. . Drugi, kostymulujący sygnał, jest wytwarzany przez interakcję pewnych białek powierzchni komórki na komórkach prezentujących antygen i komórkach T. Bez sygnału kostymulującego sygnalizacja przez kompleks peptydowy receptor-komórka T nie powoduje odporności komórek T, ale raczej w stanie anergii, w której komórki T stają się szczególnie niezdolne do odpowiedzi na antygen, który został im przedstawiony. w przypadku braku sygnału kostymulującego.16
Krytyczny sygnał kostymulatorowy jest generowany przez interakcję pomiędzy białkami z rodziny B7 na komórkach prezentujących antygen a cząsteczką CD28 na powierzchni komórek T.17-19 Blokada tej interakcji powoduje indukcję anergii. zwierzęta wykazały, że interakcja z interakcją B7: CD28 pozwala na udany przeszczep niehospecyficznych, a nawet ksenogenicznych alloprzeszczepów bez potrzeby immunosupresji farmakologicznej.21-24
W przypadku przeszczepu szpiku kostnego limfocyty T w szpiku dawcy są przyczyną choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) .25-30 Postawiliśmy hipotezę, że indukcja anergii w komórkach T dawcy może potencjalnie reagować na alloantygeny biorcy mogą poprawić GVHD, zachowując resztę repertuaru komórek T
[hasła pokrewne: bifidobacterium, polyporus, noni ]
[hasła pokrewne: niskorosłość, nowotwór płuc objawy, nowotwór wątroby ]
