Nassar i in. (2) oraz Wang i in. (4), obejmuje rozszczepienie proteolityczne i uwalnianie jego ICD przez y-sekretazę (18), tę samą proteinazę, która przeprowadza końcowy etap przetwarzania białka prekursorowego amyloidu (APP), co prowadzi do uwolnienia ICD APP. Uprzedni rozszczepienie proteolityczne zewnątrzkomórkowej domeny APP, LRP i szeregu innych receptorów na powierzchni komórki, które ulegają podobnym zdarzeniom przetwarzania, jest wymogiem dla późniejszego wewnątrzbłoniastego przetwarzania, które skutkuje uwolnieniem ICD do cytoplazmy. Możliwy do wyobrażenia mechanizm, dzięki któremu enzymatycznie aktywna tPA może modulować napięcie naczyniowe i przepuszczalność w mózgu, może zatem obejmować regulowane cięcie zewnątrzkomórkowej domeny LRP. Chociaż w badaniu Yepes et al. (3) wpływ tPA na przepuszczalność naczyń był niezależny od MMP-9 lub plazminogenu; aktywność enzymatyczna tPA była wymagana zarówno dla zwiększonej przepuszczalności naczyń (3), jak i wywołanego przez tPA skurczu naczyń (2). Sugeruje to, że tPA jest bezpośrednio lub pośrednio zaangażowany w etap aktywacji proteolitycznej, który powoduje rozszczepienie zewnątrzkomórkowej domeny LRP lub, ponieważ LRP jest również wymagany, aktywuje inne białko powierzchniowe komórki, które oddziałuje z LRP. Możliwe, że ten ostatni mechanizm może obejmować rodzinę receptorów aktywowanych proteinazą (PAR), do których należy receptor trombiny, chociaż jak dotąd nie wykazano związku tych sprzężonych z białkiem G receptorów sprzężonych z LRP. Przeciwnie, istnieje precedens dla receptora transbłonowego, który podlega regulowanej wewnątrzbłonowej proteolizie i który reguluje integralność naczyń krwionośnych mózgu. Mutacje w tym receptorze, Notch 3, powodują dewastującą chorobę autosomalnie dominującą arteriopatię mózgową z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) u ludzi (19). Gdyby LRP działało w podobny sposób, uwalnianie ICD inicjowane przez tPA mogłoby działać poprzez regulację, na przykład, transkrypcji genu MMP-9 (20), ale także szybko i bezpośrednio poprzez przeniesienie rusztowania ICD i dołączenie do niego. białka cytoplazmatyczne do innych subkomórkowych przedziałów, w których mogą regulować adhezję komórek. Rzeczywiście, ostatnio wykazano rolę LRP w regulowaniu adhezji komórek (21) i migracji (22) za pośrednictwem mechanizmów zależnych od przekazywania sygnałów. Oczywistym jest, że wiele pracy pozostaje na drodze do kompleksowego zrozumienia złożonych ról biologicznych i funkcji sygnalizacyjnych rodziny genów receptora LDL. Obecne badania Yepesa i in. (3), Nassar i in. (2) oraz Wang i in. (4) zapewniają nam teraz inny system modelowy, w którym można badać te funkcje Genetycznie zmienione myszy z ukierunkowanymi mutacjami w szlakach metabolicznych i sygnalizacyjnych zależnych od receptora LDL będą prawdopodobnie odgrywać coraz ważniejszą rolę w tych próbach. Podziękowania Autorka jest wspierana przez dotacje z NIH, Stowarzyszenia Alzheimera, Fundacji Rodziny Perot i Fundacji Alexandra von Humboldta. Przypisy Patrz odnośny artykuł od strony 1533. Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: białko związane z receptorem LDL (LRP); tkankowy aktywator plazminogenu (tPA); bariera krew-mózg (BBB); aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA); receptor apoE-2 (Apoer2); Receptor VLDL (Vldlr); inhibitor szlaku czynnika tkankowego (TFPI); domena wewnątrzkomórkowa (ICD); białko prekursorowe amyloidu (APP).
[podobne: nerwica serca objawy, objaw lasegue, misy tybetańskie ]
