Z jednej strony, niedokrwistość była związana z wyższą śmiertelnością u pacjentów kardiologicznych i, poprzez stymulowanie hematopoezy, EPO może zwiększać dostarczanie O2 do mięśnia sercowego, powodując pewną korzyść funkcjonalną (24, 29). Z drugiej strony, korekta hematokrytu nie może przełożyć się na zyski terapeutyczne. Podawanie EPO u ludzi może powodować nadciśnienie (37. 39) i skazę zakrzepową (40), a nawet może zwiększać śmiertelność u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (12). U myszy, w których pośredniczy EPO, zwiększa się niedobór NO z hematokrytu i tym samym predysponuje je do ciężkiej dysfunkcji serca (8, 41). Naszym celem było zatem ustalenie, czy wpływ EPO na miocyty in vivo można oddzielić od wpływu na komórki hematopoetyczne. Badania te wykazują, że pojedyncza dawka EPO (1000-5000 U / kg) podawana w okresie MI lub reperfuzji może mieć głęboki efekt terapeutyczny niezależnie od hematokrytu. Efekt pojedynczej dawki EPO miał także działanie ochronne przeciwko uszkodzeniom niedokrwiennym w modelach neuronalnych (3, 14). Tak więc, przewidujemy, że ochrona komórkowa przez EPO w niedokrwieniu będzie zjawiskiem generalizowanym w erytrocytach i komórkach neuronalnych, stymulacja EPO i EPO-R może aktywować kaskady kinaz białkowych (15, 42, 43). Pierwotnym szlakiem przekazywania sygnałów kinazy jest wrażliwy na stres Jak2, który może prowadzić do fosforylacji i aktywacji kilku dalszych celów, w tym czynnika transkrypcyjnego STAT5 (42). Sygnalizacja Jak-STAT bierze udział w zapobieganiu apoptozie neuronalnej (15) i, co interesujące, niedawno wykazano, że szlak Jak-STAT odgrywa rolę w prekondycjonowaniu niedokrwiennym serca, tym samym zmniejszając uszkodzenie niedokrwienne serca (44). Co więcej, wykazano, że aktywacja Jak-STAT zapobiega apoptozie w hodowanych miocytach (45). Nasze dane sygnalizacyjne pokazują, że w komórkach serca Jakl-STAT3 jest szlakiem aktywnym, a także, że ERK MAPK i Akt (poprzez PI3K) są silnie stymulowane przez traktowanie EPO; w związku z tym wydaje się, że są ważnymi mechanistycznymi przekaźnikami pośredniczącymi w bezpośrednim działaniu EPO w kardiocytach. Wyniki w komórkach H9c2 narażonych na niedotlenienie wskazują, że aktywność Akt przyczynia się do przeżycia komórek serca zapewnianego przez EPO i, co ważne, aktywację Akt zaobserwowano również w nienaruszonym dorosłym króliczym sercu in vivo po podaniu EPO. Tak więc ta kinaza uczestnicząca w sygnalizacji przeżycia komórek może być częścią farmakologicznego prekondycjonującego działania EPO dla ochrony niedokrwionego serca. EPO stymulowało również proliferację komórek w komórkach H9c2 (prawdopodobnie poprzez aktywację ERK), co mogłoby również stanowić potencjalny mechanizm wspomagający. Ponadto, silna aktywacja ERK była również obserwowana w nienaruszonym króliczym sercu po podaniu EPO, implikując ten szlak kinazy w działaniu EPO in vivo. Zrozumienie mechanizmów szlaków sygnałowych, które biorą udział w ochronie komórek sercowych przed uszkodzeniem ischemicznym i śmiercią, może prowadzić do postępów w leczeniu klinicznym pacjentów z zespołami ostrego uszkodzenia niedokrwiennego. Łącznie, nasze dane sygnalizacyjne sugerują prawdopodobne mechanizmy, dzięki którym EPO chroni przed niedokrwieniem mięśnia sercowego, chociaż przyszłe badania będą potrzebne, aby potwierdzić te koncepcje. Podsumowując, EPO może zmniejszyć rozmiar zawału i złagodzić dysfunkcję komory po MI bez zmiany hematokrytu. Polepszone odzyskiwanie czynności po niedokrwieniu za pomocą podawania EPO może być związane ze zmniejszoną wielkością zawału i apoptozą kardiomiocytów. Zatem może istnieć okno możliwości terapeutycznych, w którym pojedyncza dawka EPO po MI lub niedokrwiennym zdarzeniu sercowym (takim jak kardiochirurgia lub ostre zespoły wieńcowe) może zapewnić ostrą ochronę, jak również długotrwałą korzyść przez zachowanie żywotnego mięśnia sercowego podczas okres niedokrwienia / reperfuzji Mechanizm in vivo wydaje się być zmniejszoną apoptozą miocytów. Ponieważ obecne strategie leczenia choroby niedokrwiennej serca mają na celu złagodzenie niedokrwienia (tj. Otwarcie zablokowanych tętnic), EPO, bezpośrednio chroniąc serce i zachowując funkcję komorową, może stanowić nową metodę leczenia niedokrwienia mięśnia sercowego, uszkodzenia reperfuzyjnego, i zawał. Podziękowania Autorzy dziękują Elaine Parker, George Quick i Andrei Koch za pomoc techniczną oraz Damien Craigowi za pomoc techniczną i statystyczną. Badanie to było częściowo wspierane przez granty NIH R01-HL59533 i R01-HL56205 (do WJ Koch), R01-ES09206 (do JS Stamler) oraz stypendium NIH / National Research Service F32-HL70505 (do CJ Parsa). JS Stamler jest badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: zawał mięśnia sercowego (MI); erytropoetyna (EPO); receptor erytropoetynowy (EPO-R); Związana z Janusem kinaza-2 (Jak2); kwas trichlorooctowy (TCA); lewa obwodowa tętnica wieńcowa (LCx); reaktywne formy tlenu (ROS); lewa komora (LV); chlorek trifenylotetrazoliowy (TTC); receptor (3-adrenergiczny (AR); Niskie ciśnienie rozkurczowe LV (LVEDP).
[patrz też: migotanie przedsionków leczenie, nowotwór płuc objawy, narośl na skórze ]
