knurów laryngolog

Niedawne badania in vitro wykazały, że zmiany w biosyntezie kwasów tłuszczowych, które skutkują zwiększeniem puli krótkołańcuchowych acylo-ACP, nasycają LasI i powodują zmniejszone wytwarzanie aktywnego AHL, 3O-C12-HSL (35). Dane te pokazują, że LasI jest bardzo wrażliwy na warunki środowiskowe i że kontrola substratów LasI może mieć znaczący wpływ na funkcjonalną produkcję AHL (Figura 1e). Dlatego leki, które celują w ten szlak lub hamują funkcje LasI lub RhlI będą idealnymi kandydatami do osiągnięcia hamowania wytwarzania czynników wirulencji. Wyrażenie lasR / lasI i rhlR / rhlI. Biorąc pod uwagę, że QS reguluje tak szerokie spektrum czynników u P. aeruginosa, nie jest zaskakujące, że sama regulacja genów QS jest kontrolowana. Wykazano, że kilka czynników, w tym GacA, Vfr i RelA, pozytywnie reguluje ekspresję LasR (ryc. 1f) (1, 9). Delecja vfr praktycznie wyeliminowała całą ekspresję lasR i zmniejszyła produkcję czynników wirulencji. Dodatkowo, delecja GacA, części dwuskładnikowego układu regulacyjnego, spowodowała zmniejszenie wytwarzania wielu czynników wirulencji i zmniejszenie patogenezy w spalonym mysim modelu zakażenia P. aeruginosa. Dane te ujawniają znaczenie tych czynników regulatorowych w kontrolowaniu QS i aeruginosa P. i produkcji wirulencji. Znaczenie tych innych czynników było również wspominane w badaniach dotyczących profilu transkrypcyjnego, w których dodanie egzogennych AHL do hodowli o niskiej gęstości nie było w stanie przedwcześnie indukować ekspresji genu, co sugeruje, że przed indukcją QS należy wytworzyć inne czynniki (12; 13). W oparciu o te dane, różne czynniki zaangażowane w regulację ekspresji QS, z których wiele może jeszcze nie być poznanych, byłyby idealnymi celami dla potencjalnego zakłócenia indukcji wirulencji QS. Alternatywne podejście do hamowania QS polega na zastosowaniu antysensownych oligonukleotydów, które swoiście wiążą się z transkryptami lasR / lll lub rhlR / rhlI i hamują ekspresję genów (Figura 1g). Wykorzystanie technologii antysensownych do swoistego hamowania translacji poszczególnych genów zostało wszechstronnie zbadane w systemach eukariotycznych, a wiele z tych technologii jest obecnie ocenianych w badaniach klinicznych (36). Jednakże skuteczność tych technik do hamowania genów bakterii nie została dokładnie oceniona. Badania przeprowadzone na Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis i Escherichia coli wykazały, że antysensowne oligonukleotydy mogą specyficznie wiązać docelowe transkrypty i hamować ekspresję genów (37. 39). Chociaż takie podejście ma wiele przeszkód, takich jak przepuszczalność ściany komórkowej i skuteczność trybu dostarczania, badania z użyciem zmodyfikowanych oligonukleotydów wykazały znaczącą obietnicę (37, 38). Zalety technologii antysensownej polegają na tym, że regulacja antysensowna jest powszechnym zjawiskiem w bakteriach i że ten mechanizm regulacji zasadniczo różni się od większości środków przeciwdrobnoustrojowych (39). QS jest atrakcyjnym celem terapeutycznym ze względu na rolę, jaką odgrywa w globalnej regulacji wielu czynników P. aeruginosa i znaczenie tej roli dla zjadliwości organizmu w wielu różnych zakażeniach. Podobnie jak w przypadku każdego leku, który jest stosowany do hamowania infekcji bakteryjnych, istnieje obawa, że oporne mutanty mogą powstać w trakcie leczenia. Inhibicja QS nie jest odporna na takie możliwości. Wcześniej wykazano, że szczepy P. aeruginosa o niedoborze lasenowym wyhodowane pod selektywnym ciśnieniem dały początek spontanicznym mutacjom, które przywróciły produkcję określonych czynników wirulencji regulowanych przez lęki; jednak takich mutacji nie można było znaleźć, gdy usunięto zarówno las, jak i rhl (1) Dane te wskazują na znaczenie ukierunkowania obu systemów QS na terapeutyki, aby skutecznie hamować wytwarzanie czynników wirulencji. Ponieważ QS można hamować na wiele sposobów, można zastosować kilka różnych podejść w celu uzyskania bardziej całkowitego hamowania. Dodatkowo, w połączeniu z obecnie stosowanymi terapiami antyfosomowymi, inhibitory te mogą być silnymi lekami do zwalczania infekcji P. aeruginosa. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Niestandardowe skróty: wykrywanie kworum (QS); acylo-homoserynowy lakton (AHL); N- (3-oksododekanoilo) -l-homoserynolakton (3O-C12-HSL); N-butyrylo-l-homoserynolakton (C4-HSL); acyloacylowe białko nośnikowe (acyl-ACP).
[podobne: olx lubawa, misy tybetańskie, nowotwór wątroby ]