Skuteczność RNAi jest szczególnie imponująca w modelu ALS, w którym odnotowano podwojenie okresu latencji i wydłużenie życia o około 80% po domięśniowych wstrzyknięciach shRNA (15). W tym wydaniu JCI Pfeifer et al. (20) raportują dane in vitro i in vivo, które budzą nadzieję na terapię opartą na RNAi w chorobie prionowej. Wykazali oni, że ekspresja shRNA anty-PrPC z udziałem lentiwektora skutecznie hamowała replikację prionów w mysiej linii komórek nerwiaka niedojrzałego, uporczywie zainfekowanego mysim szczepem prionowym. Co ważniejsze, stworzyli także chimeryczne myszy z zarodkowymi komórkami macierzystymi transfekowanymi lentiwektorem niosącym shRNA anty-PrPC i wykazali, że czas przeżycia po inokulacji prionem był znacznie wydłużony. W chimerycznych myszach tylko komórki pochodzące z zarodkowych komórek macierzystych transfekowanych lentiwektorem wyrażały shRNA anty-PrPC, a stopień chimeryzmu był dodatnio skorelowany ze wzrostem czasu inkubacji w ogóle, co oznacza, że stopień wytrącania PrPC jest bezpośrednio związane z poprawą czasu przeżycia. Wyniki te wskazują, że ekspresja odpowiednio zaprojektowanych shRNA anty-PrPC w komórkach nerwowych za pośrednictwem lentiwektora ma znaczące działanie terapeutyczne in vitro i in vivo. Zachęcające jest również to, że u chimerycznych myszy nie zaobserwowano żadnej widocznej nieprawidłowości, co sugeruje, że RNAi za pośrednictwem lentiwektora jest dobrze tolerowane w co najmniej układzie mysiego modelu. Dane te wskazują, że RNAi ma potencjał terapeutyczny dla choroby prionowej, zapewniając nowe miejsce do poszukiwania skutecznego leczenia chorób prionowych. Możliwe jest również wykorzystanie RNAi do zapobiegania lub opóźniania występowania choroby prionowej u osobników niosących chorobotwórcze mutacje w ludzkim genie PrP, PRNP. Potrzebne są znacznie dalsze badania, zanim można wykorzystać RNAi do leczenia chorób prionowych. Ponieważ Pfeifer i in. (20) wykazali efekt terapeutyczny shRNA tylko u chimerycznych myszy, u których ekspresja PrP była tłumiona z stadium embrionalnego w komórkach wyrażających shRNA, przyszłe badania muszą ustalić, że shRNA przenoszone w wektorze lentiwirusowym mogą jeszcze przedłużyć długość życia dotkniętych zwierząt, gdy podawany dorosłym myszom przynajmniej w stadium przedobjawowym choroby prionowej lub, jeszcze lepiej, we wczesnych etapach objawowych choroby prionowej. Warto zauważyć, że tylko umiarkowana redukcja ekspresji PrPC była obserwowana w obszarze mózgu dorosłych myszy, którym wstrzyknięto lentiwektor (patrz Figura 1, G i H, w pozycji 20); nawet u najbardziej chimerycznych myszy (około 95% chimerycznych), wydłużenie czasu przeżycia do 231 dni było skromne w porównaniu z 167. 1,2 dnia dla myszy kontrolnych. Obserwacje te wskazują na potrzebę znacznej poprawy lentiwektora w celu uzyskania bardziej wydajnej transfekcji neuronów i znacznie wyższych poziomów ekspresji shRNA w komórkach transfekowanych. Należy również opracować bezpieczny i skuteczny protokół umożliwiający transfekcję lentivector w całym mózgu. Połączone strategie terapeutyczne, takie jak stosowanie zarówno RNAi, jak i PPS lub innych skutecznych związków (takich jak porfiryny), mogą stanowić realną obietnicę skutecznej terapii chorób prionowych w niedalekiej przyszłości. Przypisy Niestandardowe skróty: ALS, stwardnienie zanikowe boczne; dsRNA, dwuniciowy RNA; PPS, polisiarczan pentozanu; PrP, białko prionowe; PrPC, komórkowy PrP; PrPSc, zakaźny proto-oporny PrP; RNAi, interferencja RNA; shRNA, krótkie RNA o strukturze spinki do włosów. Konflikt interesów: autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J. Clin. Invest.116: 3101. 3103 (2006). doi: 10,1172 / JCI30663. Zobacz powiązany artykuł zaczynający się na stronie 3204.
[podobne: niewydolność nerek objawy, nerwica serca objawy, numer statystyczny choroby ]
